Un’apparente contraddizione
Come può una sostanza ossidante favorire una risposta antiossidante? La domanda non poteva essere elusa, pertanto, intorno a questo apparente paradosso biologoco, si è sviluppata una parte importante della ricerca sui meccanismi d’azione dell’ossigeno-ozonoterapia. La soluzione è arrivata dalla teoria dell’ormesi: un’esposizione contenuta ad un agente ormetico può attivare risposte adattative,mentre una sua esposizione eccessiva può provocare danno.
L’ozono, somministrato nella dose e nella modalità opportuna agisce come fattore ormetico: stimolando più sistemi di regolazione cellulare promuove i processi di riparazione. Inoltre l’ozono contribuisce al rimodellamento delle strutture cellulari e aumenta la lunghezza delle creste mitocondrali, diminuisce l’autofagia mitocondriale.
L’ Ozonoterapia si basa sull’impiego di una miscela di ossigeno e ozono in concentrazioni controllate .Quando entra in contatto con il sangue e gli altri liquidi biologici l’ozono viene rapidamente inattivato dagli antiossidanti come i gruppi di cisteinil nelle proteine, dall’acido urico, dall’acido ascorbico, dal glutatione ridotto (GSH) e dall’albumina.
Due classi principali di mediatori sono generate in seguito a questa esposizione all’ozono: le specie reattive dell’ossigeno (ROS- Reactive Oxygen Species), principalmente perossido di idrogeno, e prodotti di ossidazione lipidica (LOP-Lipid Oxidation Products), tra cui aldeidi e idrossialchenali,molecole entrambi capaci di attivare risposte cellulari e sistemiche. Tra questi mediatori sono di particolare rilievo il perossido d’idrogeno (H₂O₂)e il 4-idrossinonenale (4-HNE). Queste molecole agiscono come messaggeri secondari: influenzano l’equilibrio redox, le risposte immunitarie, l’infiammazione e il metabolismo cellulare.
Il perossido di idrogeno agisce come una molecola di segnalazione intracellulare di breve durata in grado di diffondersi attraverso le membrane cellulari e modulare le vie sensibili al redox. Al contrario, i LOP mostrano emivite più lunghe ed esercitano principalmente effetti sistemici interagendo con recettori cellulari e regolatori trascrizionali.
Questi processi alla fine attivano meccanismi di sopravvivenza a livello cellulare, come l’attivazione del sistema Nrf2/Keap1/ARE, la via AMPK/FOXO/mTOR/Sir1 e il cross talk Nrf2/NF-kB. Come pure si innescano la via HIF-1α, la segnalazione HO-1 e il meccanismo biochimico NO/iNOS.
L’esposizione controllata all’ozono attiva il fattore di trascrizione Nrf2 (Nuclear factor erythroid 2-related factor 2), che regola l’espressione di enzimi antiossidanti come la superossido dismutasi, la catalasi e la glutatione perossidasi . Questa attivazione determina un miglioramento della capacità cellulare di gestire lo stress ossidativo endogeno, con potenziali benefici terapeutici in condizioni caratterizzate da stress ossidativo cronico.Studi in vitro e in vivo hanno dimostrato il ruolo chiave del fattore nucleare eritroide 2 correlato al fattore 2 (Nrf2) nella risposta antiossidante generata da basse concentrazioni di O3.
Nrf2 è un fattore di trascrizione: una proteina che regola l’espressione di geni coinvolti nella protezione della cellula.
I segnali ossidativi, promossi dall’ozono, possono modificare questo controllo, consentendo a Nrf2 di accumularsi e attivare nel nucleo programmi di difesa.
L’ozono può influenzare anche l’espressione genica di fattori inducibili da ipossia (HIF) e attivare il fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF) e il fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF) per migliorare le condizioni del tessuto ipossico.
La modulazione biochimica indotta dall’ozono agisce anche sui globuli rossi.Studi in vitro ed ex vivo suggeriscono che le interazioni ossidative controllate con i lipidi e le proteine di membrana possono influenzare la deformabilità degli eritrociti, la fluidità della membrana e il comportamento di aggregazione, influenzando potenzialmente la reologia del sangue e il flusso microcircolatorio.
L’esposizione all’ozono è stata anche associata a cambiamenti nella curva di dissociazione dell’ossiemoglobina, facilitando potenzialmente il rilascio di ossigeno nei tessuti periferici. Inoltre, studi sperimentali suggeriscono l’attivazione delle vie metaboliche all’interno degli eritrociti, tra cui la glicolisi e la via del pentosio fosfato, con una maggiore produzione di 2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG) e nicotinamide adenina dinucleotide fosfato (NADPH)
La disfunsione mitocondriale può indurre un’eccessiva produzione di ROS, con conseguente aumento del danno ossidativo alle proteine e ai lipidi, diminuzione della produzione di ATP e accumulo di danni al DNA. L’ozono può ridurre il danno mitocondriale causato dalla lesione da ischemia-riperfusione. Inoltre l’ozono contribuisce al rimodellamento delle strutture cellulari e aumenta la lunghezza delle creste mitocondrali, diminuendo l’autofagia mitocondriale
L’ozono è stato ampiamente studiato per le sue proprietà antimicrobiche, principalmente grazie alla sua forte capacità ossidativa. Attraverso reazioni con membrane cellulari microbiche, proteine e acidi nucleici, l’ozono può indurre danni strutturali e inattivazione funzionale di batteri, funghi e virus.
Dobbiamo distinguere rigorosamente tra i suoi effetti diretti e indiretti.
La regolazione della risposta immunitaria da parte dell’ozono si basa su un meccanismo altamente complesso che coinvolge una vasta gamma di fenomeni molecolari e cellulari. Comprende sia l’immunità innata che quella adattiva.
La terapia con ozono dimostra il potenziale di modulare le funzioni dei macrofagi attraverso due vie principali: migliorando la loro capacità fagocitica e modificando il profilo delle citochine secrete.L’ozono ha dimostrato di ridurre significativamente le citochine proinfiammatorie ( IL-1β, IL-2, IL-6, IL-12, IFN-γ, TNF-α).
L’ozono esercita un’influenza significativa sull’immunità adattativa soprattutto sulla popolazione di linfociti T regolatori (Treg). Aumenta il loro numero e la loro attività, inducendo l’espressione di FoxP3, un fattore di trascrizione cruciale per la funzione Treg. Questo meccanismo aiuta a sopprimere le reazioni autoimmuni eccessive e supporta il mantenimento dell’omeostasi immunologica.
In sintesi, l’ozonoterapia, modulando lo stress ossidativo moderato, migliora l’immunità innata migliorando l’attività fagocitica dei macrofagi e la funzione delle cellule NK, regolando l’equilibrio tra citochine pro- e anti-infiammatorie.L’effetto antinfiammatorio si basa sulla downregulation dei fattori pro-infiammatori e sulla modulazione della secrezione di citochine.
Nel campo dell’immunità adattativa, l’ozono supporta la popolazione di cellule T regolatorie (Treg) inducendo l’espressione di FoxP3 e aumentando le citochine antinfiammatorie (IL-10, TGF-β), mantenendo così l’omeostasi immunitaria e limitando le risposte autoimmuni. Questi effetti rendono la terapia con ozono uno strumento aggiuntivo promettente per modulare la funzione immunitaria nei pazienti con immunodeficienze o infiammazione cronica.
L’azione antidolorifica è correlata ai processi antinfiammatori, all’inibizione dell’apoptosi e dell’autofagia e alla modulazione dei recettori del dolore.
Le conoscenze più recenti stanno ampliando la nostra comprensione del ruolo biologico dell’ozono. Alcuni studi suggeriscono che, in particolari condizioni, ozono o specie ossidanti con caratteristiche simili a quelle dell’ozono potrebbero formarsi anche all’interno dell’organismo, nell’ambito delle normali reazioni redox.
Si tratta di un’ipotesi interessante, confermata peraltro da un lavoro comparso su Science perché supera l’idea dell’ozono come sostanza esclusivamente proveniente dall’esterno e apre alla possibilità che segnali biochimici riconducibili a specie ozono-simili possano partecipare ad alcuni processi fisiologici.
La comprensione dei meccanismi molecolari attraverso i quali l’ozono esercita i suoi effetti biologici è ancora in evoluzione. Le evidenze disponibili sottolineano la necessità di condividere da parte dei ricercatori seconda del modelli e delle condizioni sperimentali condivise.
Esiste una variabilità dei dati della ricerca che riflette probabilmente la complessità delle risposte cellulari indotte da basse dosi di ozono, capaci di attivare molteplici vie di segnalazione e sistemi di adattamento. Gli effetti osservati, inoltre, possono cambiare in relazione al tipo di tessuto, allo stato redox di partenza e alle specifiche condizioni fisiologiche o patologiche.
L’azione dell’ozono non sembra quindi riconducibile a un singolo meccanismo, ma a una risposta biologica complessa e dipendente dal contesto.
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