Mitormesi
In determinate condizioni, una difficoltà lieve e transitoria diventa così uno stimolo all’adattamento.Una perturbazione mitocondriale può modificare la disponibilità di energia, la produzione di specie reattive dell’ossigeno e la gestione delle proteine.
La cellula risponde riorganizzando il metabolismo e mobilitando i propri sistemi di controllo.
La risposta può persistere anche dopo la scomparsa dello stress iniziale, lasciando la cellula meglio preparata ad affrontare una nuova sollecitazione.
Questo fenomeno prende il nome di mitoormesi, una forma di ormesi che nasce dai mitocondri e può coinvolgere l’intero organismo.
I mitocondri sono sia fonte sia bersaglio delle specie reattive dell’ossigeno, indicate con la sigla ROS, dall’inglese reactive oxygen species. Queste molecole si formano anche durante il normale metabolismo cellulare e non rappresentano necessariamente un pericolo.
In condizioni fisiologiche, una produzione contenuta e regolata di ROS mitocondriali contribuisce alla segnalazione adattativa: può attivare vie di risposta allo stress, favorire la biogenesi mitocondriale — cioè il rinnovamento e l’espansione del patrimonio mitocondriale — e potenziare le difese antiossidanti endogene. La cellula utilizza così un segnale di sollecitazione per adeguare le proprie capacità di protezione e il metabolismo alle richieste dell’organismo.
Il problema nasce quando questo equilibrio si altera. Il surplus energetico cronico, l’infiammazione persistente, l’esposizione a determinate sostanze tossiche, l’ipossia intermittente, la sedentarietà e i cambiamenti associati all’invecchiamento possono compromettere, attraverso meccanismi diversi, la funzione mitocondriale e favorire una produzione di ROS superiore alla capacità di controllo della cellula.
In queste condizioni, le specie reattive possono danneggiare i lipidi delle membrane, le proteine e il DNA mitocondriale, o mtDNA. Può così instaurarsi un circolo vizioso: il danno compromette ulteriormente il funzionamento dei mitocondri, alimentando lo squilibrio redox e rendendo più difficile il recupero.
Con l’età diminuiscono progressivamente alcune capacità di mantenere l’omeostasi, la proteostasi e la qualità mitocondriale. Per questo motivo la mitoormesi è diventata un importante campo di ricerca sull’invecchiamento.
In diversi organismi sperimentali, perturbazioni mitocondriali moderate sono state associate a una maggiore resistenza a stress successivi e, in determinate condizioni, a un prolungamento della vita.
Gli studi condotti in Caenorhabditis elegans hanno contribuito a modificare profondamente il modo in cui interpretiamo lo stress mitocondriale. Una perturbazione mitocondriale moderata e circoscritta a un determinato tessuto non produce necessariamente una risposta confinata alle cellule direttamente coinvolte: può generare segnali capaci di raggiungere tessuti distanti e attivare in essi programmi adattativi e protettivi.
Da questi esperimenti è emerso il concetto di risposta mitocondriale “non cell-autonomous”: il mitocondrio non è soltanto un organello che reagisce allo stress all’interno della propria cellula, ma può contribuire alla produzione di segnali che informano altre cellule dello stato energetico e metabolico dell’organismo.
Questo paradigma presenta tre caratteristiche fondamentali: propagazione spaziale, perché uno stress localizzato può produrre adattamenti a distanza; trasmissione molecolare, mediata da neuropeptidi, segnali Wnt, metaboliti e altri mediatori; e persistenza temporale, perché l’adattamento può continuare dopo la scomparsa dello stimolo e, nei modelli sperimentali, lasciare persino una memoria epigenetica trasmissibile alle generazioni successive.
L’esercizio fisico può essere interpretato alla luce dello stesso principio generale. La contrazione muscolare determina un aumento transitorio della richiesta energetica e genera segnali metabolici, redox e mitocondriali che attivano meccanismi adattativi all’interno del muscolo. Ma la risposta non termina nella fibra muscolare. Il muscolo funziona anche come organo endocrino e libera nel circolo myokine, exerkine, metaboliti e vescicole extracellulari capaci di comunicare con fegato, tessuto adiposo, sistema cardiovascolare, sistema immunitario e cervello.
L’ azione pro ossidante svolta dall’ozono diventa così informazione biologica: nasce localmente, viene tradotto in segnali molecolari e contribuisce a generare un adattamento sistemico. È forse questa una delle espressioni più affascinanti dell’ormesi: uno stress limitato nel tempo e nella dose non rende soltanto più resistente la cellula che lo riceve, ma può contribuire ad aumentare la resilienza dell’intero organismo.
Bibliografia
Cheng YW, Liu J, Finkel T. Mitohormesis. Cell Metab. 2023;35(11):1872–1886. doi:10.1016/j.cmet.2023.10.011.